Se han realizado análisis selectivos del promotor, pero no se han encontrado mutaciones [1][2], con la excepción de una variante de codificación que se detectó primeramente en familias canadienses [3].

Se encontró una mutación intrónica profunda que explica una proporción significativa de familias inglesas con melanoma [4], que después otros grupos del Consorcio han reportado en una proporción menor de familias.

En septiembre de 2004 se presentó para su publicación un artículo que reporta un extenso análisis selectivo de los intrones para otras mutaciones.

En otros cánceres hereditarios, deleciones en la línea germinal han explicado la susceptibilidad en una proporción significativa de familias y, por tanto, se ha llevado a cabo un exhaustivo análisis selectivo de muestras de familias inglesas, artículo que también se ha presentado para su publicación en septiembre de 2004. En la actualidad se está llevando a cabo el análisis selectivo de muestras en GenoMEL, cuya finalización se ha estimado para el 1 de diciembre de 2004.

Se han intercambiado muestras de ADN durante el año 2004 entre los grupos del Consorcio, buscando, en parte, una comparación entre la detección de mutaciones mediante DHPLC y la secuenciación, y, en parte, para auditar los análisis en todo el consorcio. Este estudio, dirigido por Mark Harland y Alisa Goldstein, casi ha finalizado.

Por último, actualmente, para conocer las proporciones de familias con mutaciones o deleciones en la línea germinal en el consorcio se están agrupando estos datos por número de casos en la familia, tipo de cáncer observado, edad de inicio y latitud. La fecha de cierre para la presentación de datos en este proyecto es el 1 de diciembre de 2004.

La identificación de los puntos de rotura en una familia con una deleción en este locus mostró que la pérdida genética era solo del exón 1 beta, primer signo de p14ARF como gen de susceptibilidad al melanoma [5].

El grupo español de GenoMEL, junto con el grupo de Sidney, informó sobre una familia con una inserción en el exón 1beta de la línea germinal de 16 pares de bases que altera de forma específica el gen de p14ARF, pero no el de p16(INK4a) [6], que proporciona pruebas adicionales del papel que desempeña p14ARF.

Posteriormente se han detectado variantes en el sitio de empalme en este gen y el artículo sobre ello ha sido presentado para su publicación en octubre de 2004.

El consorcio ha comunicado vínculos con lp22 en una colaboración con el grupo del Dr. Jeffrey Trent, inicialmente en el NIH y, más recientemente, en el Translational Genomics Research Institute, Phoenix, AZ. El colaborador clave fue Liz Gillanders [7].

Los trabajos continúan para identificar este gen.

Las primeras estimaciones de la penetrancia del melanoma fueron comunicadas por el Consorcio en 2002 [8]. Este estudio mostró que la penetrancia de la mutación en el gen CDKN2A fue de 0,30 (intervalo de confianza (IC) del 95% = 0,12 a 0,62) por 50 años de edad y de 0,67 (IC 95% = 0,31 a 0,96) por 80 años de edad.

El actual análisis dirigido por Tim Bishop consiste en estimar el riesgo de sufrir cáncer distinto al melanoma en los portadores de mutaciones.

El tercer análisis, dirigido por Florence Demenais, buscará la penetrancia mediante el estado del MC1R.

A la luz de los primeros estudios, era de esperar que los portadores de mutaciones en el gen CDKN2A manifiesten el fenotipo del síndrome del nevus atípico, pero, de hecho, este no era el caso en las familias inglesas [10] y australianas estudiadas por GenoMEL. Mediante la recopilación de datos fenotípicos procedentes de familias del Consorcio, es nuestro objetivo aclarar los determinantes de este importante factor de riesgo de melanoma en las familias con melanoma.

1. Harland, M., et al.,
Mutation screening of the CDKN2A promoter in melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer, 2000. 28(1): p. 45-57.

2. Pollock PM, et al.,
Mutation analysis of the CDKN2A promoter in Australian melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer. 2001 32(1):p 89-94.

3. Liu, L., et al.,
Mutation of the CDKN2A5'UTR creates an aberrant initiation codon and predisposes to melanoma.
Nature Genetics, 1999. 21: p. 1-5.

4. Harland, M., et al.,
A deep intronic mutation in CDKN2A is associated with disease in a subset of melanoma pedigrees.
Hum Mol Genet, 2001. 10(23): p. 2679-86.

5. Randerson-Moor, J.A., et al.,
A germline deletion of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family.
Hum Mol Genet, 2001. 10(1): p. 55-62.

6. Rizos, H., et al.,
A melanoma-associated germline mutation in exon 1beta inactivates p14ARF.
Oncogene, 2001. 20(39): p. 5543-7.

7. Gillanders, E., et al.,
Localization of a novel melanoma susceptibility locus to 1p22.
Am J Hum Genet, 2003. 73(2): p. 301-13.

8. Bishop, D.T., et al.,
Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma.
J Natl Cancer Inst, 2002. 94(12): p. 894-903.

9. Wachsmuth, R.C., et al.,
Heritability and gene-environment interactions for melanocytic nevus density examined in a U.K. adolescent twin study.
J Invest Dermatol, 2001. 117(2): p. 348-52.

10. Newton Bishop, J., et al.,
Genotype/phenotype and penetrance studies in melanoma families with germline CDKN2A mutations.
J Invest Dermatol, 2000. 114: p. 28-33.