En ocasiones el melanoma se produce en familias, lo que es indicativo de susceptibilidad genética. En el Reino Unido [1], alrededor del 1% de los pacientes con melanoma comunican antecedentes familiares, el 7% de los pacientes canadienses [2] y el 11% en un estudio australiano [3]. La razón de la existencia de diferentes índices de acumulación en familias en países situados a diferentes latitudes no se conoce. No obstante, una explicación puede ser el efecto de los genes compartidos y del entorno (exposición al sol).

Genes infrecuentes de alta penetrancia para el melanoma

Por definición, estos genes tienen una penetrancia alta y, por tanto, normalmente hay múltiples casos de cáncer en la familia.

En algunas familias parece haber una predisposición a una variedad de diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, el melanoma puede producirse como tumor secundario en caso de retinoblastoma familiar [4, 5]. También existe una posible asociación con el síndrome de Li-Fraumeni [6], en el que los pacientes están predispuestos, principalmente, a tumores cerebrales, sarcomas y cáncer de mama, y en el que existen mutaciones hereditarias en el gen p53 [7, 8]. El melanoma representa un factor de riesgo muy importante para pacientes con xerodermia pigmentosa. Por tanto, el melanoma aparece como parte de los síndromes cancerígenos familiares en los que existe susceptibilidad a varios tipos diferentes de cáncer. En la práctica, el abordaje clave consiste en obtener una buena historia de los antecedentes familiares, buscar patrones reconocibles de los tipos de cáncer y solicitar la opinión de genetistas clínicos en caso de duda.

Además, en la bibliografía se han publicado artículos sobre agrupaciones de melanoma en familias e individuos con una variedad de otros tipos de cáncer, tales como tumores testiculares, linfoma y tumores cerebrales, cuyo significado sigue todavía sin determinarse [9-11] pero que probablemente representa una etiología genética y ambiental compartida.

No obstante, en la mayoría de las familias con genes de susceptibilidad al melanoma de alta penetrancia, los antecedentes familiares revelarán la predominancia del melanoma. Hasta la fecha, en estas familias probablemente existan 4 genes detrás de la predisposición al melanoma. El más frecuente es un gen localizado en el cromosoma 9 que se denomina CDKN2A, que codifica una proteína del control del ciclo celular conocida como p16. En Europa, EE.UU. y Australia se ha comunicado la existencia de familias que portan este gen. En estudios realizados en el Reino Unido, la probabilidad de hallar una mutación en este gen en las familias con melanoma es mucho mayor en las familias con un número más elevado de miembros afectados. El 50% de las familias británicas con 3 o más casos de melanoma presentan mutaciones en el gen CDKN2A, pero solo un 12% de familias con 2 ó 3 casos lo hacen [12-15]. En la mayoría de las familias con CDKN2A del Reino Unido, la predisposición parece ser a desarrollar un solo melanoma. No obstante, en otras series, en concreto de los Países Bajos y de EE.UU., también parece haber un mayor riesgo de cáncer de páncreas [16, 17]. Todavía no se dispone de estimaciones válidas del riesgo de sufrir un cáncer distinto al melanoma en estas familias.

El segundo es el gen CDK4 [18], que codifica la proteína a la que se une la p16. Las familias con mutaciones en este gen son, de hecho, muy infrecuentes.

El tercero es la proteína p14ARF, que se localiza adyacente y continua al CDKN2A en el cromosoma 9 y está codificada por el exón 1beta, empalmándose alternativamente con el exón 2 del gen CDKN2A. Por tanto el p14ARF es un segundo producto del mismo locus de CDKN2A. Se ha mostrado que las deleciones en este gen subyacen a la susceptibilidad a desarrollar melanoma o tumores neurales [19]. Parece que estas deleciones son muy infrecuentes. Más recientemente se han publicado mutaciones en el exón 1beta.

El gen más frecuente identificado hasta ahora que predispone al melanoma es el que está detrás de la mayoría, si no de todos, los pelirrojos [20] y las pecas [21]; se conoce como MC1R. Se ha demostrado que las variaciones en este gen están asociadas con el riesgo de melanoma, incluso en pacientes que no son pelirrojos [22, 23]. El gen codifica el receptor de la hormona estimulante de melanocitos, a través del cual se produce la señalización para la producción de melanina. Las variantes en este gen parecen ser el resultado de la producción de diferentes proporciones del pigmento negro eumelanina y del pigmento más rojo feomelanina. Por tanto, algunas variantes parecen dar lugar a la producción predominante de feomelanina, lo que da lugar al pelo rojo, las pecas y la sensibilidad solar. Los determinantes moleculares exactos y la biología de la susceptibilidad al melanoma todavía deben aclararse, aunque parece no haber duda ninguna acerca de que el gen MC1R es el responsable de una débil susceptibilidad al melanoma en poblaciones de raza blanca.

Existen otros posibles genes de baja penetrancia que estimulan la susceptibilidad al melanoma que el Consorcio para la Genética del Melanoma y otros grupos están explorando.

Por tanto, la hipótesis es que la herencia de estos posibles genes de baja penetrancia predispone a las personas de piel blanca a desarrollar melanoma, pero, como esta predisposición es débil, puede que haya solo uno o, en ocasiones, dos casos en la familia. Es posible que la herencia conjunta de más de uno de estos genes de baja penetrancia pueda dar lugar a una agrupación más marcada del melanoma en algunas familias. También es posible que en las familias portadoras de estos genes de baja penetrancia puedan aparecer más casos de melanoma si viven en zonas del mundo en las que las exposiciones ambientales son más extremas, como en Queensland: es decir, como resultado de una interacción gen-ambiente. Esto puede explicar, al menos en parte, por qué la existencia de antecedentes familiares de melanoma es más frecuente en pacientes de melanoma en climas cálidos.

Al asesorar a pacientes acerca de cual es el riesgo percibido de melanoma, se tienen en cuenta estas consideraciones, que se tratarán más adelante.

Evaluación del significado de la existencia de antecedentes familiares de melanoma en la práctica clínica

Las familias que requieren asesoramiento con un especialista sobre el riesgo son aquellas…
con 2 parientes de primer grado con melanoma;
con 2 casos (incluso si son parientes lejanos), si uno o más han desarrollado múltiples primarios o los casos presentan el síndrome del nevus atípico (nevus displásico) ya que la autoexploración es más difícil;
con 3 o más casos de melanoma.

Asesoramiento a familias sobre el riesgo

En familias con 2 casos de melanoma en parientes de primer o segundo grado, el melanoma puede haber aparecido como resultado de la existencia de un gen de alto riesgo o de genes de susceptibilidad de baja penetrancia y un entorno compartido. Por ejemplo, los pacientes pueden ser de piel muy clara y, a la vez, haber estado expuestos al sol mucho tiempo a lo largo de los años. En ese caso, se podría reducir el riesgo de otros miembros de la familia disminuyendo su exposición al sol. Por tanto, es razonable el asesoramiento sobre la protección solar. Si uno de los casos ha sufrido múltiples primarios, algo que es más frecuente con los genes de mayor penetrancia, aumentarían las sospechas sobre la existencia de un gen de mayor penetrancia en la familia.

En familias con 3 o más casos, se debe suponer que de hecho existe un gen de susceptibilidad de alta penetrancia en la familia. Normalmente, los genes de susceptibilidad al cáncer son autosómicos dominantes y, por tanto, el riesgo de transmitir el gen a los descendientes de los casos es del 50%.

Cuando Clark y su grupo [26] exploraron por primera vez el melanoma familiar, los datos iniciales parecían sugerir que los portadores del gen podrían predecirse por la presencia del síndrome del nevus atípico (SNA, también conocido como el síndrome del nevus displásico o síndrome FAMMM): es decir, un fenotipo anómalo de nevus que se caracteriza por la presencia de múltiples lunares y lunares que son atípicos (de un diámetro de 5 mm o mayor, con un componente macular y un margen irregular o borroso). Véase “Cómo enfrentarse a un diagnóstico de melanoma” y las imágenes que figuran más adelante. No obstante, los estudios realizados en el Reino Unido han mostrado que este no es el caso [27]. Es decir, que aunque los portadores de mutaciones en el gen CDKN2A presentaban una probabilidad mayor de sufrir SNA, muchos portadores no lo hacían. Los no portadores también tenían un número elevado de lunares. La presencia del SNA no puede utilizarse para predecir el estado de portador del gen. En consecuencia, se debe considerar que todos los miembros de la familia presentan un mayor riesgo y se les debe asesorar sobre la protección solar y la vigilancia de los lunares.

¿Cuál es la penetrancia de los genes de penetrancia alta?

El CDKN2A es el único gen sobre el que se tienen datos reales. Estos datos proceden del Consorcio para la Genética del Melanoma [28] y muestran que la penetrancia es quizá menor en Europa de lo que se podría haber supuesto. Así, solo el 5% de los portadores del gen ha desarrollado un melanoma a los 40 años de edad, el 25% a los 60 años y el 60% a los 80. Además, es probable que las estimaciones sean demasiado elevadas, ya que derivan de familias seleccionadas por un número más elevado de melanomas, que, en consecuencia, pueden tener factores de riesgo adicionales. Esto podría ser tranquilizador para los miembros de estas familias. Los datos obtenidos por el Consorcio también han mostrado que la penetrancia es mucho más elevada en Australia, como cabría esperar por el efecto de la exposición a rayos UV. Aunque esto probablemente sea preocupante para las familias que viven allí, paradójicamente podrían ofrecer esperanza. Es decir, el hecho de que la penetrancia génica varíe con la latitud puede sugerir que los portadores del gen sean capaces de reducir su riesgo de desarrollar un melanoma evitando exponerse al sol.

Por tanto, el mensaje positivo que se envía a las familias es…
que los hijos de pacientes con melanoma solo tienen una probabilidad del 50% de portar el gen causante;
que si portan dicho gen pero viven en Europa, siguen teniendo una buena posibilidad de no desarrollar melanoma, ya que la penetrancia a los 80 años de edad es de solo el 60%;
que pueden reducir el riesgo evitando la exposición al sol;
que los melanomas después de los primeros dos casos en una familia determinada tienden a ser lesiones de menor riesgo con una probabilidad mayor de curación, quizá a causa de la vigilancia y de otras intervenciones, aunque también por la mayor conciencia de la enfermedad en otros miembros de la familia (1).

¿Qué consejo específico se debe ofrecer sobre los lunares?

Todos los miembros de la familia (con lunares o no) deben autoexplorar sus lunares de forma que los conozcan bien y puedan detectar cambios. Necesitan conocer la historia natural de los lunares (cómo cambian normalmente a lo largo de la vida desde lunares de la unión dermoepidérmica a dérmicos) y qué cambios deben considerarse preocupantes. Suele ser útil enseñar a todos los miembros de la familia juntos y existe la necesidad de asegurarse de que dichos miembros se responsabilicen de la vigilancia de las espaldas, difícil de ver por los propios pacientes. Con una inspección mensual basta.

Las fotografías son importantes. Los pacientes necesitan fotografías de los melanomas e impresiones de sus lunares más atípicos.

Es difícil definir con qué frecuencia debe realizar el seguimiento un dermatólogo, ya que depende del número de lunares y de su grado de anormalidad (y por tanto de la dificultad de la autovigilancia). La estabilidad de los lunares también varía a lo largo de la vida. Algunos pacientes parecen experimentar cambios rápidos en los lunares durante un periodo de años, y después se estabilizan. Algunos han sugerido que se debería establecer un seguimiento más regular durante el embarazo, aunque se dispone de pocas pruebas sobre la existencia de un efecto del embarazo sobre el melanoma. La personalidad de los pacientes y su habilidad para autoexplorarse también varían. Algunos pacientes siempre tienen problemas para entender los conceptos de la autoexploración. Otros se convierten en extremadamente expertos en la detección de cambios y solicitarán asesoramiento cuando y donde sea necesario. Otros buscan calmar su ansiedad. Es decir, algunos pacientes se preocupan tanto que solicitan asesoramiento con mucha frecuencia. Otros son tan estoicos que no acuden a asesorarse lo bastante pronto. La necesidad del seguimiento y su frecuencia debe juzgarse sobre la base del fenotipo del paciente y de su personalidad. No obstante, es crucial recordar que los miembros de la familia deben considerarse a sí mismos en riesgo y deben tener acceso rápido a un dermatólogo cuando lo necesiten.

¿Qué se debe decir sobre evitar el sol?

Nunca tome el sol directo.
Nunca debe quemarse.
Protéjase del sol desde las 11 de la mañana a las 3 de la tarde.
Conserve puesta la ropa: probablemente sea más eficaz que los protectores solares.
Utilice protector solar de 15 SPF o superior y protéjase de los rayos tanto UVA (cuatro estrellas) como UVB.
No utilice protectores solares para permanecer “de forma segura” bajo el sol durante más tiempo.

¿Y sobre la prueba genética para la detección de mutaciones en el gen CDKN2A?

Cabe esperar que esta prueba esté ampliamente disponible con el tiempo para quienes la deseen: cuando se conozcan las implicaciones de un resultado positivo. Esperamos que el resultado neto de las pruebas sea útil para la mayoría. Es decir, que un paciente asesorado con un resultado positivo en la prueba tenga acceso a una información precisa sobre sus riesgos. Una persona con un resultado negativo tendrá una justificación para sentirse más tranquilo. Por último, es importante recordar que la prueba es solo una parte del asesoramiento genético. De hecho, la prueba únicamente se ofrece a las familias cuando sus ventajas y desventajas se entienden por completo. Muchos escogerán no someterse a la prueba.

En conciencia, pensamos que, en la actualidad, la realización de la prueba es prematura por las siguientes razones:
El riesgo de sufrir otros tipos de cáncer de las familias portadoras del gen CDKN2A todavía no se conoce.
La penetrancia y los factores que moderan la penetrancia del gen CDKN2A se entenderán mejor en los años venideros.
La ausencia de correlación entre el SNA y el estado de portador del gen puede significar que el riesgo en no portadores de mutaciones en CDKN2A que pertenecen a familias con SNA está, probablemente, por encima de las estimaciones de población y algunos se preocupan por el falso consuelo que experimentan estos miembros.

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Figura 1: Nevus atípico.

Figura 2: Síndrome del nevus atípico asociado con susceptibilidad al melanoma pero no predictor del estado de portador del gen CDKN2A.

Enlaces a sitios web

Association of Clinical Cytogeneticists
http://www.cytogenetics.org.uk

Cambridge Genetics Knowledge Park
http://www.cgkp.org.uk/index.php

e-Melanobase, database of germline mutations in melanoma susceptability genes
http://www.wmi.usyd.edu.au:8080/melanoma.html