Veiktajā gēna promotera rajona analīzē mutācijas promoterā nav atrastas [1][2], izņemot vienu - atklātu melanomas ģimenēs Kanādā [3].

Ievērojamai daļai melanomas ģimeņu Anglijā ar slimības attīstību saistīta mutācija ir atrasta dziļi intronā [4]. Vēlāk šī pati mutācija ir identificēta arī citās Konsorcija ģimenēs.

Raksts par intronu skrīningu ar mērķi identificēt vēl citas mutācijas iesniegts publicēšanai 2004. gada septembrī.

Balstoties uz novērojumiem, ka citu pārmantoto audzēju gadījumos to attīstība bieži ir saistīta ar gēnu delēcijām, visaptveroša CDKN2A lokusa delēciju analīze veikta melanomas ģimenēm Anglijā, un rezultāti apkopoti rakstā, kas iesniegts publicēšanai 2004. gada septembrī. Patlaban tiek veikta pārējo GenoMEL paraugu analīze, ko paredzēts pabeigt 2004. gada 1. decembrī.

2004. gada laikā notika DNS paraugu apmaiņa starp dažādām Konsorcija grupām ar mērķi salīdzināt divas mutāciju detektēšanas metodes - augstas izšķirtspējas denaturējošo šķīduma hromotogrāfiju (DHPLC) un sekvenēšanu, vienlaicīgi pārbaudot mutāciju detektēšanas precizitāti Konsorcija ietvaros. Šis pētījums Marka Harlanda (Mark Harland) un Alisas Goldšteines (Alisa Goldstein) vadībā ir tuvu nobeigumam.

Patlaban tiek apkopoti dati arī par Konsorcija pārraudzībā esošo melanomas ģimeņu skaitu ar pārmantotām mutācijām vai delēcijām atkarībā no melanomas gadījumu skaita ģimenē, audzēja tipa, vecuma, kādā audzējs attīstījies, un ģeogrāfiskā platuma. Datu iesniegšanas termiņš ir 2004. gada 1.decembris.

CDKN2A lokusa delēcijas lieluma noteikšana parādīja, ka deletēts ir vienīgi eksons 1?. Šis atradums bija pirmais pierādījums, ka p14ARF ir melanomas jutības gēns [5].

Vēlāk GenoMEL grupa Spānijā sadarbībā ar Sidnejas grupu aprakstīja melanomas ģimeni ar 16 bāzu pāru inserciju eksonā 1?. Minētā insercija ietekmē proteīnu p14ARF, bet neizmaina proteīnu p16 [6], apstiprinot, ka p14ARF ir melanomas jutības gēns.

Turpmākajos pētījumos tika atrasti vairāki šī gēna splaisa saitu varianti, kas aprakstīti 2004.gada oktobrī publicēšanai iesniegtajā rakstā.

Konsorcijs sadarbībā ar Dr. Jefrija Trenta (Jeffrey Trent) grupu, sākotnēji Nacionālajā Veselības Institūtā (NIH - National Institutes of Health) vēlāk Genomikas Translācijas Pētījumu Institūtā (Translational Genomics Research Institute) Feniksā, kur sadarbības partnere bija Liza Džilandere (Liz Gillanders), parādīja melanomas saistību ar 1p22 rajonu [7].

Darbs šajā virzienā joprojām turpinās.

Pirmie Konsorcija veiktie melanomas penetrances aprēķini ir publicēti 2002. gadā [8]. Pētījums parādīja, ka CDKN2A mutāciju penetrance 50 gadu vecumā ir 0,30 (95 % konfidences intervāls (CI) = 0,12 - 0,62) un 80 gadu vecumā 0,67 (95 % CI = 0,31 - 0,96).

Patlaban Tima Bišofa (Tim Bishop) vadībā tiek pētīts citas lokalizācijas audzēju (ne melanomas) attīstības risks personām ar mutācijām CDKN2A gēnā.

Citā pētījumā, Florences Demenais (Florence Demenais) vadībā, tiek analizēta penetrance atkarībā no MC1R statusa.

Pirmajos pētījumos tika gaidīts, ka CDKN2A mutāciju nesējiem būs raksturīgs arī atipisko nēvusu sindroms, taču tas neapstiprinājās ne melanomas ģimenēs Anglijā [10], ne Austrālijā. Mūsu mērķis ir skaidrot šī fenotipa lomu melanomas attīstībā, vācot fenotipa datus no Konsorcija ģimenēm.

1. Harland, M., et al.,
Mutation screening of the CDKN2A promoter in melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer, 2000. 28(1): p. 45-57.

2. Pollock PM, et al.,
Mutation analysis of the CDKN2A promoter in Australian melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer. 2001 32(1):p 89-94.

3. Liu, L., et al.,
Mutation of the CDKN2A5'UTR creates an aberrant initiation codon and predisposes to melanoma.
Nature Genetics, 1999. 21: p. 1-5.

4. Harland, M., et al.,
A deep intronic mutation in CDKN2A is associated with disease in a subset of melanoma pedigrees.
Hum Mol Genet, 2001. 10(23): p. 2679-86.

5. Randerson-Moor, J.A., et al.,
A germline deletion of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family.
Hum Mol Genet, 2001. 10(1): p. 55-62.

6. Rizos, H., et al.,
A melanoma-associated germline mutation in exon 1beta inactivates p14ARF.
Oncogene, 2001. 20(39): p. 5543-7.

7. Gillanders, E., et al.,
Localization of a novel melanoma susceptibility locus to 1p22.
Am J Hum Genet, 2003. 73(2): p. 301-13.

8. Bishop, D.T., et al.,
Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma.
J Natl Cancer Inst, 2002. 94(12): p. 894-903.

9. Wachsmuth, R.C., et al.,
Heritability and gene-environment interactions for melanocytic nevus density examined in a U.K. adolescent twin study.
J Invest Dermatol, 2001. 117(2): p. 348-52.

10. Newton Bishop, J., et al.,
Genotype/phenotype and penetrance studies in melanoma families with germline CDKN2A mutations.
J Invest Dermatol, 2000. 114: p. 28-33.