De promoter van het p16-gen is gescreend maar er werden geen mutaties gevonden [1][2] met de uitzondering van een coderende variant die als eerste bij Canadese families werd gezien [3].

Een mutatie diep in een intron werd gevonden en verklaard een groot deel van de Engelse melanoom families [4] maar werd bij beduidend kleiner aantal families van de andere groepen in het consortium gevonden.

Een wetenschappelijk artikel waarin beschreven wordt hoe uitgebreid screenen van de intronen voor andere mutaties werd opgestuurd naar een tijdschrift in september 2004.

Bij andere overervende kankers hebben germline deleties een deel van de susceptibiliteit voor een groot deel van de families verklaard en daarom zijn een groot aantal Engelse families uitgebreid gescreend voor mutaties en dit artikel werd ook in september 2004 opgestuurd voor publicatie. Het screenen van monsters van het gehele consortium in op dit moment in volle gang en we verwachten er in december 2004 dit af te ronden.

Er zijn DNA monsters van het gehele consortium gedurende 2004 uitgewisseld om een vergelijk te maken tussen de DHPLC screening techniek en sequenchen en om consortium breed gevonden resultaten te kunnen vergelijken. Deze studie wordt geleid door Mark Harland en Alisa Goldstein en is bijna afgerond.

Uiteindelijk worden deze data verzameld om te bepalen welk deel van de families met germline mutaties of deleties consortium wijd voorkomen door het aantal melanoompatiënten in de familie in relatie tot de soort kankers die worden waargenomen, leeftijd en breedtegraad. De deadline voor het aanleveren van de gegevens voor dit project is december 2004.

De identificatie van breekpunten in een familie met een deletie van dit locus liet zien dat het verlies van genetisch materiaal alleen exon 1fl betrof en was het eerste bewijs voor p14ARF als een melanoom predisponerend gen [5].

De Spaanse groep in GenoMEL, in samenwerking met de groep uit Sidney, toonden aan dat in een familie, met een germline 16 basepaar grootte insertie, in exon 1fl p14ARF specifiek werd veranderd, maar niet p16(INK4a) [6]. Dit is een extra aanwijzing voor de rol van p14ARF.

Daarnaast zijn er splice site varianten voor dit gen aangetoond en het artikel waarin dit beschreven wordt, is in oktober 2004 opgestuurd voor publicatie.

Het consortium heeft linkeage met 1p22 beschreven in samenwerking met Dr Jeffery Trent’s groep eerst verbonden aan het NIH, maar recent werkt hij bij het Translational Genomics Research Institute, Phoenix, AZ. Dit project stond onderleiding van Liz Gillanders [7].

Het identificeren van dit gen wordt momenteel nog steeds voortgezet.

De eerste schattingen van de penetrantie van melanoom worden door het consortium in 2002 gerapporteerd [8]. Deze studie toonde aan dat CDKN2A mutatie penetrantie 0.30 (95% betrouwbaarheids interval (BI) =0.12 tot 0.62) op 50 jarige leeftijd en 0.67 (95% BI van 0.31 tot 0.96) op 80 jarige leeftijd bedroeg.

De huidige analyse onder supervisie van Tim Bishop is om het risico op kankers anders dan melanoom te bepalen in de mutatie dragers.

De derde analyse onderleiding van Florence Demenais onderzoekt de penetrantie van de MC1R status.

Het was aannemelijk uit vroege studies dat CDKN2A gen dragers het atypische nevus phenotype zouden manifesteren maar dit was niet het geval in Engelse en Australische families die door GenoMEL zijn bestudeerd. Door gegevens over het phenotype, bij families verzameld door het gehele consortium, te analyseren, willen we de determinanten aantonen van deze belangrijke risicofactor bij melanoom families.

1. Harland, M., et al.,
Mutation screening of the CDKN2A promoter in melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer, 2000. 28(1): p. 45-57.

2. Pollock PM, et al.,
Mutation analysis of the CDKN2A promoter in Australian melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer. 2001 32(1):p 89-94.

3. Liu, L., et al.,
Mutation of the CDKN2A5'UTR creates an aberrant initiation codon and predisposes to melanoma.
Nature Genetics, 1999. 21: p. 1-5.

4. Harland, M., et al.,
A deep intronic mutation in CDKN2A is associated with disease in a subset of melanoma pedigrees.
Hum Mol Genet, 2001. 10(23): p. 2679-86.

5. Randerson-Moor, J.A., et al.,
A germline deletion of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family.
Hum Mol Genet, 2001. 10(1): p. 55-62.

6. Rizos, H., et al.,
A melanoma-associated germline mutation in exon 1beta inactivates p14ARF.
Oncogene, 2001. 20(39): p. 5543-7.

7. Gillanders, E., et al.,
Localization of a novel melanoma susceptibility locus to 1p22.
Am J Hum Genet, 2003. 73(2): p. 301-13.

8. Bishop, D.T., et al.,
Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma.
J Natl Cancer Inst, 2002. 94(12): p. 894-903.

9. Wachsmuth, R.C., et al.,
Heritability and gene-environment interactions for melanocytic nevus density examined in a U.K. adolescent twin study.
J Invest Dermatol, 2001. 117(2): p. 348-52.

10. Newton Bishop, J., et al.,
Genotype/phenotype and penetrance studies in melanoma families with germline CDKN2A mutations.
J Invest Dermatol, 2000. 114: p. 28-33.