Melanoom komt soms in de familie voor, wat op erfelijke aanleg duidt. Ongeveer 1% van de melanoom patiënten in Engeland zegt een familielid met melanoom te hebben[1], evenals 7% van de Canadese patiënten [2] en 11% in een Australische studie [3]. De reden voor deze verschillende percentages is onduidelijk. Een mogelijke verklaring is dat het een effect is van zowel gedeelde genen als de invloed van de omgeving (zon blootstelling). De breedtegraad van de genoemde landen verschillen namelijk opvallend, waardoor de zonblootstelling ook erg verschillend is.

Erfelijke aanleg kan verschillend tot uiting komen. Er bestaan predisponerende genen met een 100% penetrantie zoals bijvoorbeeld bij de Chorea van Huntington (een ieder met de predispositie zal uiteindelijk de ziekte krijgen als men maar lang genoeg leeft), terwijl er andere genen zijn met een lage penetrantie. De meeste mensen die drager zijn van deze laag- penetrante genen zullen de ziekte niet krijgen. Of men de ziekte wel of niet zal krijgen kan tevens sterk afhangen van aspecten van “life-style”of het aanwezig zijn van andere (bevorderende of beschermende) genen. Voor het melanoom is het het gemakkelijkst om genen te groeperen in zeldzame hoog-penetrante genen en vaker voorkomende laag-penetrante genen, echter dit is een oversimplificatie. Er is mogelijk een continue range van genen met een variabele penetrantie, die mogelijk weer kunnen samenspelen met andere genen en met omgevingsfactoren.

Zeldzame hoog-penetrante genen voor het melanoom

Per definitie hebben deze genen een hoge penetrantie en daarom zijn er meestal meerdere personen met kanker in deze families.

In sommige families blijkt een erfelijke aanleg aanwezig te zijn voor verschillende soorten kanker. Bijvoorbeeld melanoom kan voorkomen als een tweede tumor in familiair retinoblastoom [4,5]. Er bestaat ook de mogelijke associatie met het Li-Fraumeni syndroom [6] waarbij voornamelijk aanleg voor hersentumoren, sarcomen en borstkanker aanwezig is, en waarin mutaties in het p53 gen overerven [7,8]. Melanoom is een belangrijke risicofactor voor patiënten met xeroderma pigmentosum. Dus melanoom treedt op als een onderdeel van meerdere familiaire kankersyndromen . In de praktijk is het daarom erg belangrijk een goede familieanamnese af te nemen en te zoeken naar herkenbare patronen van kankersoorten. Dit is bij uitstek de taak van een klinisch geneticus.
In de medische vakbladen wordt melding gemaakt van geclusterde melanomen in families en met daarnaast familieleden met een verscheidenheid aan andere kankers zoals testikelkanker, lymfoom en hersentumoren, waarvan de consequenties voor de praktijk nog niet duidelijk zijn [9-11].

In de  meeste families met hoog-penetrante melanoom genen, uit de erfelijke aanleg zich voornamelijk in melanoom. Tot op heden zijn er tenminste 4 genen die ten grondslag liggen aan erfelijke aanleg voor melanoom.
De meest voorkomende is een gen op chromosoom 9, CDKN2A genaamd, welke codeert voor het eiwit P16, een eiwit dat een rol speelt in de regulatie van de celdeling. Families met mutaties in dit gen zijn gerapporteerd in Europa, Amerika en Australië. Uit Engelse studies blijkt, dat de kans op het vinden van een mutatie in dit P16 gen groter is in melanoomfamilies met een groter aantal aangedane familieleden. In 50% van de Engelse families met 3 of meer melanoompatiënten wordt een CDKN2A mutatie gevonden, terwijl dit het geval is in slechts 12% van families met 2 of 3 melanoomgevallen [12-15]. In de meeste CDKN2A families in Engeland, leidt de erfelijke aanleg alleen tot melanomen. In andere families, met name in Nederland en de VS, blijkt ook een toegenomen kans op alvleesklierkanker te bestaan[16,17]
Betrouwbare berekeningen voor risico’s op kanker anders dan melanoom en alvleesklierkanker in CDKN2A families zijn nog niet beschikbaar.

Het tweede melanoomgen is het CDK4 gen [18], dat codeert voor een eiwit waaraan p16 bindt. Families waarin mutaties in dit gen voorkomen zijn zeldzaam.

Het derde melanoomgen is p14ARF. Dit gen heeft een relatie met CDKN2A op chromosoom 9. P14ARF wordt gedeeltelijk door het zelfde stuk DNA gecodeerd als het P16 gen. P14ARF is daardoor het tweede product van hetzelfde CDKN2A locus. Mutaties van dit P14ARF-gen geven aanleg voor melanoom en hersentumoren [19]. Deze mutaties in P14ARF zijn echter zeldzaam.

Het bekendste tot nu toe geïdentificeerde laag-penetrante gen, dat voor melanoom predisponeert, is het gen dat verantwoordelijk is voor rood haar [20] en sproeten [21]: het MC1R gen. Variaties in dit gen zijn geassocieerd met melanoomrisico; zelfs in patiënten zonder rood haar [22,23]. Het MC1R-gen codeert voor een receptor waaraan melanocyt stimulerend hormoon alpha-MSH bindt, hetgeen vervolgens tot pigment productie leidt. Er zijn twee soorten pigment: eumelanine en feomelanine, deze laatste zorgt voor rood haar, sproeten en zongevoeligheid. Varianten in dit MC1R-gen resulteren in verschillende verhoudingen van eumelanine ten opzichte van het rode pigment feomelanine. De precieze moleculaire ontstaanswijze en de biologie van melanoom is nog niet geheel opgehelderd echter het lijkt onomstotelijk vast te staan dat MC1R één van de laag-penetrante genen is die kan bijdragen aan het ontstaan van een melanoom.

Het Melanoom Genetics consortium onderzoekt momenteel andere laag penetrante genen voor melanoom

De hypothese is dat de overerving van deze laag-penetrante genen personen met een lichte huid een verhoogd risico geeft op het ontstaan van melanoom. Echter als deze  aanleg zwak is dan zullen er slechts 1 of 2 gevallen binnen een familievoorkomen. Het is mogelijk dat het tegelijkertijd hebben van meerdere van deze laag-penetrante genen resulteert in een hogere kans op melanoom en dus leidt tot  meerdere melanomen in de familie. Het kan daarentegen ook zo zijn dat families waarin laag-penetrante genen aanwezig zijn, toch meer melanoom gevallen bevatten, doordat ze in gebieden in de wereld leven waar de invloed van omgevingsfactoren zoals zonlicht meer op de voorgrond staan zoals bijvoorbeeld in Australië. Dit laatste verklaart tenminste waarom het een familiaire aanleg voor melanoom vaker voorkomt bij melanoom patiënten in zonnigere klimaten.

Bij het adviseren van patiënten door de klinisch geneticus  (waarbij het gaat om het bepalen van een risico voor melanoom) worden dit soort gegevens meegenomen. Dit wordt hierna nader uitgewerkt.

Om te bepalen of we met erfelijk melanoom te maken hebben zullen er vragen gesteld moeten worden als:

Families die erfelijkheidsadvisering door een klinisch geneticus behoeven zijn die families met:
twee eerstegraads familieleden met melanoom (aan dezelfde kant van de familie)
twee cases (zelfs als het verdere verwanten van elkaar zijn) als 1 meerdere melanomen heeft ontwikkeld
drie of meer melanoom cases (aan dezelfde kant van de familie)

Erfelijkheidsadvisering van families met erfelijk melanoom

In families met 2 melanoom gevallen in eerste en/of tweedegraads verwanten , kan het melanoom opgetreden zijn als het resultaat van een hoog-risico gen of als resultaat van laag- penetrante genen in combinatie met een gedeelde omgeving. Bijvoorbeeld, de patiënten kunnen allebei een zeer licht huidtype hebben, die veel aan zonlicht is blootgesteld. Als dat het geval is en andere familieleden blijven uit de zon, dan kan het risico voor de niet-zonnebadende familieleden lager zijn. Advies over zon protectie is in dit geval op zijn plaats.
Als 1 van de gevallen meerdere primaire melanomen heeft ontwikkeld, (wat vaker voorkomt in het geval van hoge penetrante genen), dan is er meer kans op hoog-penetrante genen in zo’n familie.

In families met 3 of meer cases is de aanname dat er inderdaad hoog-penetrante genen in de familie aanwezig zijn. Kankergenen  erven meestal dominant over en daarom is het risico om drager te zijn voor kinderen van melanoompatienten 50% en voor kleinkinderen 25%

Toen familiair melanoom voor het eerst nader werd onderzocht door Clark en zijn groep en onafhankelijk daarvan ook door Lynch en zijn groep rond 1980 [26] leek het erop dat gendragerschap voorspeld kon worden door de aanwezigheid van meerdere grote “ dysplastische” moedervlekken. Familiair melanoom werd toen Dysplastisch Nevus Syndroom of FAMMM (familial atypical multiple mole-melanoma) syndroom genoemd. In beide namen spelen een abnormaal moedervlekkenpatroon gekenmerkt door de aanwezigheid van meerdere en grote moedervlekken die “atypisch” zijn (5mm of groter in diameter met een vlakke component en een onregelmatige of vaagbegrensde vorm). (Zie: “Omgaan met de diagnose van melanoom” en het plaatje beneden) een grote rol. Echter latere studies hebben aangetoond dat het niet zo eenvoudig is.[27]. CDKN2A mutatie- dragers hebben weliswaar vaker atypische moedervlekken maar ook niet-dragers bleken vaak veel moedervlekken te hebben. Aanwezigheid van moedervlekken kan daarom dan ook niet gebruikt worden om dragerschap te voorspellen. Alle familieleden moeten daarom als risicodrager worden beschouwd en geadviseerd worden over zonprotectie en het jaarlijks laten controleren van moedervlekken.

Wat is het kankerrisico van hoog-penetrante genen?

CDKN2A is het enige gen waarvoor we echte gegevens hebben. Deze data zijn afkomstig van het Melanoom Genetics Consortium [28] en tonen aan dat de kankerrisico’s in Europa lager zijn dan verwacht. Het blijkt dat 5% van de gendragers op 40-jarige leeftijd een melanoom heeft ontwikkeld, 25% op de leeftijd van 60 jaar en 60% op 80-jarige leeftijd. Deze waardes zijn mogelijk zelfs nog te hoog omdat ze zijn verkregen uit  opvallende families waarin extra veel melanoom patiënten voorkwamen. Dit laatste kan goed nieuws betekenen voor meer gewone melanoom families. De consortium onderzoekingen tonen tevens aan dat de kankerrisico’s in Australië, zoals men zou verwachten ogv de zonblootstelling, veel hoger is. Dit is mogelijk minder goed nieuws voor de Australische families, echter aan de andere kant lijkt het er dus op dat gendragers hun risico op melanoom kunnen verlagen door de zon te mijden.

De samenvattende boodschap voor families die naar de klinisch geneticus zijn geweest is dus:
Kinderen van melanoompatienten hebben een kans van 50% om zelf ook drager te zijn van het oorzakelijke gen
Als men gendrager is en men woont in Europa dan is er nog altijd een redelijke kans dat men geen melanoom ontwikkelt omdat de penetrantie op 80 jarige leeftijd slechts 60% is.
Dat men zijn/haar risico kan verlagen door niet te zonnebaden.
Dat melanomen na de eerste 2 patienten in een bepaalde familie een betere prognose hebben omdat de familie mogelijk onder jaarlijkse controle staat of andere interventies geboden wordt, echter ook omdat men in de familie meer bewust is van het ziektebeeld (1).

Wat te adviseren over moedervlekken?

Alle familieleden (met veel of weinig moedervlekken) moeten hun eigen moedervlekken in de gaten houden, zodat men ze leert kennen en kan herkennen als een moedervlek  verandert. Het is belangrijk dat men weet welke veranderingen zorgwekkend zijn. Het is vaak nuttig om familieleden groepsgewijs te instrueren waarbij het belangrijk is dat familieleden het nut inzien van het nalopen van elkaars rug, omdat het in de gaten houden van de rug moeilijk is voor de patiënt zelf. Een maandelijkse inspectie is voldoende.

Foto’s zijn belangrijk. Patiënten moeten foto’s hebben van melanomen om mee naar huis te nemen en opnames van hun meest atypische moedervlekken.

Het bepalen van de frequentie van follow-up door een dermatoloog is moeilijk te bepalen en is afhankelijk van het aantal moedervlekken en de mate van atypie van de moedervlekken die de patiënt heeft (en daarmee de moeilijkheid van zelfonderzoek). De stabiliteit van de moedervlek varieert ook tijdens het leven. Sommige patiënten ervaren een snelle verandering in hun moedervlekken gedurende een bepaalde periode waarna ze weer rustig worden. Sommigen suggereren dat een meer reguliere follow-up noodzakelijk is gedurende de zwangerschap, alhoewel er weinig bewijs is voor een effect van zwangerschap op melanoom. De persoonlijkheid van de patiënt en zijn/haar bedrevenheid in zelfonderzoek varieert ook. Sommige patiënten hebben al moeite met het begrijpen van het concept zelfonderzoek. Anderen raken zeer bedreven in het waarnemen van de minste verandering en zullen advies vragen waar en wanneer het nodig is. Anderen hebben het moeilijk met het vinden van een balans in hun onrust. Sommige patiënten maken zich zoveel zorgen dat ze heel vaak advies vragen. Anderen zijn zo laconiek dat ze nooit op tijd advies zoeken, hoeveel informatie ze ook krijgen. De noodzaak van follow-up en de frequentie van die follow-up moet gebaseerd zijn zowel op het moedervlekkenpatroon  van de patiënt als op zijn persoonlijkheid. Wat cruciaal is om te onthouden is dat alle familieleden zich moeten realiseren dat ze risico lopen een melanoom te krijgen en direct door een dermatoloog gezien moeten worden als dat nodig is.

Wat te zeggen over het vermijden van de zon?

Ga nooit zonnebaden
Verbandt nooit, en zeker niet vóór de leeftijd van 15 jaar.
Bescherm jezelf tegen de zon van 12.00 tot 15.00 uur
Hou kleding aan: ze zijn vaak effectiever dan zonnebrandmiddelen.
Gebruik zonnebrandmiddelen met een SPF 15 of meer, die beschermd tegen zowel UVA (4 sterren) als UVB
Gebruik geen zonnebrandmiddelen om langer in de zon te kunnen blijven

Hoe staat het met een DNA-test voor CDKN2A mutaties?

Het Presymptomatisch DNA testen  komt waarschijnlijk beschikbaar voor wie dat wil, zodra de implicaties van een positieve test duidelijk zijn. Wij geloven dat het netto resultaat voor de meeste mensen positief zal zijn. Dit houdt in dat een patiënt met een positieve testuitslag accurate informatie over zijn eigen kankerrisico heeft ontvangen. Een persoon met een negatieve uitslag is dan hopelijk voor altijd gerustgesteld. Het is belangrijk zich te realiseren dat de test zelf slechts een onderdeel is van erfelijkheidsadvisering. Testen wordt alleen dan aan families aangeboden als de voor- en nadelen van testenvast staan. Velen zullen er voor kiezen om de test niet te ondergaan. Vooralsnog suggereert het consortium terughoudendheid bij het aanbieden van DNA testen.

Aanvullende redenen daarvoor zijn de volgende:
Het risico van andere kankers in CDKN2A families is vooralsnog niet bekend.
De penetrantie, en de factoren die de penetrantie van CDKN2A beïnvloeden zullen over een aantal jaren beter begrepen worden.
Het gebrek aan correlatie tussen de aanwezigheid van bonte moedervlekken en gendragerschap is ook nog een factor hierin: niet-gendragers met bonte atypische moedervlekken lijken toch een (licht) verhoogd melanoomrisico te hebben.

Referenties

1. Newton, J.A., V. Bataille, K. Griffiths, et al.,
How common is the atypical mole syndrome phenotype in apparently sporadic melanoma?
J Am Acad Dermatol, 1993. 29: p. 989-996.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8245266

2. Cutler, C., W. Foulkes, J.-S. Brunet, et al.,
Cutaneous malignant melanoma in women is uncommonly associated with a family history of melanoma in first-degree relatives: a case control study.
Melanoma Research, 1996. 6: p. 435-440.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9013481

3. Aitken, J.F., D.L. Duffy, A. Green, et al.,
Heterogeneity of melanoma risk in families of melanoma patients.
American Journal of Epidemiology, 1994. 140(11): p. 961-973.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=7985658

4. Bataille, V., R. Hiles, and J. Newton Bishop,
Retinoblastoma, melanoma and the atypical mole syndrome.
British Journal of Dermatology, 1995. 60: p. 622-626.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=7756125

5. Traboulsi, E.I., L.E. Zimmerman, and H.J. Manz,
Cutaneous Malignant Melanoma in Survivors of Heritable Retinoblastoma.
Arch Ophthalmology, 1988. 106: p. 1059-1061.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=3041943

6. McKusick, V.,
Online Mendelian Inheritance in Man.
2002.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

7. Li, F.P. and J.F. Fraumeni Jr,
Soft-Tissue Sarcomas, Breast Cancer, and other Neoplasms. A Familial Syndrome? Ann.
Intern. Med., 1969. 71: p. 747-752.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=5360287

8. Santibanez-Koref, M.F., J.M. Birch, A.L. Hartley, et al.,
p53 germline mutations in Li-Fraumeni syndrome.
Lancet, 1991. 338: p. 1490-1491.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=1683921

9. Travis, L.B., R.E. Curtis, H. Storm, et al.,
Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer.
J Natl Cancer Inst, 1997. 89(19): p. 1429-39.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9326912

10. Paunu, N., E. Pukkala, P. Laippala, et al.,
Cancer incidence in families with multiple glioma patients.
Int J Cancer, 2002. 97(6): p. 819-22.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11857361

11. Hisada, M., R.J. Biggar, M.H. Greene, et al.,
Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia.
Blood, 2001. 98(6): p. 1979-81.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11535538

12. Harland, M, R. Meloni, N. Gruis, et al.,
Germline mutations of the CDKN2 gene in UK melanoma families, in Human Molecular Genetics.
1997. p. 2061-2067.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=9328469

13. Harland, M., E.A. Holland, P. Ghiorzo, et al.,
Mutation screening of the CDKN2A promoter in melanoma families.
Genes Chromosomes Cancer, 2000. 28(1): p. 45-57.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10738302

14. Harland, M., S. Mistry, D.T. Bishop, et al.,
A deep intronic mutation in CDKN2A is associated with disease in a subset of melanoma pedigrees.
Hum Mol Genet, 2001. 10(23): p. 2679-86.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11726555

15. Newton Bishop, J.A., M. Harland, D.C. Bennett, et al.,
Mutation testing in melanoma families: INK4A, CDK4 and INK4D.
Br J Cancer, 1999. 80(1-2): p. 295-300.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10390011

16. Bergman, W., P. Watson, J. de Jong, et al.,
Systemic cancer and the FAMMM syndrome.
British Journal of Cancer, 1990. 61: p. 932-936.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=2372499

17. Lynch, H.T. and R.M. Fusaro,
Pancreatic cancer and the familial atypical multiple mole melanoma (FAMMM) syndrome.
Pancreas, 1991. 6(2): p. 127-131.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=1886881

18. Zuo, L., J. Weger, Q. Yang, et al.,
Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma.
Nature Genetics, 1996. 12(1): p. 97-99.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8528263

19. Randerson-Moor, J.A., M. Harland, S. Williams, et al.,
A germline deletion of p14(ARF) but not CDKN2A in a melanoma-neural system tumour syndrome family.
Hum Mol Genet, 2001. 10(1): p. 55-62.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=111367140

20. Valverde, P., E. Healy, I. Jackson, et al.,
Variants of the melanocyte stimulating hormone receptor gene are associated with red hair and fair skin in humans.
Nature Gentics, 1995. 11: p. 328-330.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=7581459

21. Bastiaens, M., J. ter Huurne, N. Gruis, et al.,
The melanocortin-1-receptor gene is the major freckle gene.
Hum Mol Genet, 2001. 10(16): p. 1701-8.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11487574

22. Valverde, P., E. Healy, S. Sikkink, et al.,
The Asp84Glu variant of the melanocortin 1 receptor (MC1R) is associated with melanoma.
Human Molec Genet, 1996. 5(10): p. 1663-1666.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8894704

23. Palmer, J.S., D.L. Duffy, N.F. Box, et al.,
Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype?
Am J Hum Genet, 2000. 66(1): p. 176-86.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10631149

24. Winsey, S.L., N.A. Haldar, H.P. Marsh, et al.,
A variant within the DNA repair gene XRCC3 is associated with the development of melanoma skin cancer.
Cancer Res, 2000. 60(20): p. 5612-6.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11059748

25. Shahbazi, M., V. Pravica, N. Nasreen, et al.,
Association between functional polymorphism in EGF gene and malignant melanoma.
Lancet, 2002. 359(9304): p. 397-401.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=11844511

26. Clark, W.H., Jr., R.R. Reimer, M. Greene, et al.,
Origin of familial malignant melanomas from heritable melanocytic lesions. 'The B-K mole syndrome'.
Arch Dermatol, 1978. 114(5): p. 732-8.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=646394

27. Newton Bishop, J., M. Harland, R. Wachsmuth, et al.,
Genotype/phenotype and penetrance studies in melanoma families with germline CDKN2A mutations.
J Invest Dermatol, 2000. 114: p. 28-33.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=10620111

28. Bishop, D.T., F. Demenais, A.M. Goldstein, et al.,
Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma.
J Natl Cancer Inst, 2002. 94(12): p. 894-903.
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=12072543

Figuur 1: een atypische moedervlek.

Figuur 2: het atypisch nevus syndroom welk geassocieerd is met een verhoogd risico op melanoom, echter welk niet CDKN2A gendragerschap voorspelt.

Links naar websites

Association of Clinical Cytogeneticists
http://www.cytogenetics.org.uk

Cambridge Genetics Knowledge Park
http://www.cgkp.org.uk/index.php

e-Melanobase, database of germline mutations in melanoma susceptability genes
http://www.wmi.usyd.edu.au:8080/melanoma.html